El gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation type 1; MIM*309550) contiene una secuencia de tres nucleótidos (CGG) que se repite entre 6 y 44 veces. Cuando este número de repeticiones aumenta a 55-200 repeticiones se denomina premutación y se vuelve inestable cuando se transmite a la descendencia, pudiendo expandirse a más de 200 repeticiones. El resultado de la mutación completa (>200 repeticiones) es el silenciamiento completo del gen que causa el síndrome de X-frágil, la forma más frecuente de discapacidad intelectual hereditaria en varones. La proteína codificada por el gen FMR1, FMRP, necesaria para el desarrollo cognitivo y también para el desarrollo ovárico, se expresa predominantemente en las células de la granulosa durante la foliculogénesis normal y su función parece depender de un nivel de transcripción óptimo.
1 de cada 150-300 mujeres son portadoras de una premutación. Las mujeres portadoras de una premutación, pueden desarrollar fallo ovárico precoz (FXPOI) o una disminución de la reserva ovárica (FXDOR) y están en riesgo de desarrollar, así mismo, síndrome de temblor-ataxia en la edad adulta. Aproximadamente el 20% de las mujeres portadoras de una premutación, desarrollarán fallo ovárico precoz. De las mujeres que presentan fallo ovárico precoz espontáneo idiopático, el 2-6% presentarán una premutación en FMR1, mientras que en las mujeres con fallo ovárico precoz familiar, la presentarán el 14%. Por tanto, la premutación en el gen FMR1 es la principal causa heredable conocida de fallo ovárico precoz, tanto esporádico como familiar.
Aproximadamente el 3% de las portadoras de premutación presentarán ciclos menstruales irregulares durante la adolescencia y perfiles hormonales alterados (FSH elevada en la fase folicular y ligero incremento de los niveles de AMH a partir de los 18 años, en comparación con mujeres no portadoras de premutación) lo que apoya que las mujeres portadoras de premutación presentan una reserva ovárica disminuida previa al fallo ovárico. A pesar de esta reserva ovárica disminuida, no presentan un riesgo incrementado de abortos ni de anomalías cromosómicas en la descendencia, pero sí una disminución de su fertilidad. Las mujeres portadoras de premutación presentan un riesgo de tener un hijo con síndrome de X-frágil del 5-10%.
Teniendo en cuenta su prevalencia y sus graves implicaciones la ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) recomienda realizar el estudio de la premutación a todas las mujeres diagnosticadas de fallo ovárico precoz (FSH elevada en mujeres <40 años) tras un cuidadoso asesoramiento genético. Este asesoramiento previo a la prueba debe incluir educación sobre los trastornos relacionados con FMR1, debate sobre la posibilidad y las implicaciones de detectar una mutación para los pacientes y sus familias y revisión de las opciones reproductivas en caso de que se encuentre una premutación.
Autora: Isabel Ochando